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肌肉的生长、休息和睡眠
前言
大家好。
本文的起源是有人提了个问题：
肌肉是在休息时生长，其中的休息跟睡眠有什么不同吗？
我突然意识到，虽然这个问题看似简单，但这篇文章会比我以前写的难度都要大；因为但凡牵扯到人体，那就是极度复杂的事情。
对没有基础的读者来说，在阅读本文之前，请务必读懂这2篇文章：
为什么减脂容易掉肌肉?
补剂商也不知道的蛋白粉作用（一）
这2篇文章解释了训练/营养/激素是如何转化为细胞内的生物信号、如何引发DNA的转录、如何合成肌肉。
有了这些基础知识，我们才能解释清楚睡眠和休息状态到底有什么区别，否则很难看懂本文。
一、白天和夜间，肌肉都同时合成和分解
1、虽然大家都知道肌肉是休息中增长的，但其实即使在运动中，肌肉也有小部分合成。
当然，运动中肌肉合成量很少，少于肌肉分解的量，所以体现为肌肉体积的“负平衡”[2，3]。
例如，BIO等人使用同位素追踪得出，普通人运动后3小时左右肌蛋白水解速率增加了51%左右[4]。附带说，降低运动后肌蛋白分解的唯一有效方法就是补充碳水[5]。
2、在白天的正常工作和学习中，到底肌肉合成和肌肉的分解哪个速率更快，还缺少直接数据。
一般认为，在白天肌肉的合成速率小于分解速率，在夜间才是合成大于分解速率，我们把这个观点叫做“肌肉的合成的存在昼夜节律性”（夜间多，白天少）。
3、对于昼夜节律性来说，反面数据也存在。
有些研究发现，运动后mTOR的活性暂时增加持续18小时（不涉及昼夜节律），而且mTOR下游的转录启示因子激活时间可更长。
Daniel等人年的研究显示[1]，运动后6小时肌蛋白合成显著增加，直到36小时，一直处于高位，没有出现明显的昼夜节律。
从更多的间接证据看，我个人倾向于认为夜间/睡眠中肌肉合成更大。
接下来我逐条解释理由。
二、睾酮分泌存在明显的昼夜节律
1、睾酮一种具有积极合成代谢意义的激素，只要是个健身者都听说过它。
2、睾酮有众多的生理功能，它的受体广泛存在于我们身体的几乎所有细胞，包括大脑和神经元。
睾酮影响我们的认知、情绪、活力、精力、性欲、免疫力、学习能力、抗压能力、消化、睡眠、呼吸、血压、血脂、能量代谢、骨健康，等等。
3、睾酮对于健身者来说，它的意义主要是增肌、增力，此外还有一些大家所不熟悉的作用：例如增加训练量承受能力（这就是为什么举重与动员可以承受巨大的训练量）、抵抗肌肉分解、抗氧化等。
睾酮水平较高的训练者，一般看上去精瘦有力，线条清晰，肌肉发达。
4、许多证据表明，我们的血液睾酮水平以昼夜节律的方式变化，其分泌水平随着睡眠的进行而增加。
睾酮主要在深度睡眠中分泌，每隔90分钟左右就会出现一波睾酮分泌的爆发波峰[8]（这就是为什么我个人感觉2小时的睡眠才能充分恢复体力）；因此睡眠时间长短对睾酮水平很重要[6，7]。
睡眠剥夺实验显示了睾酮水平的明显下降、认知退化等[9，10，11]，将睡眠时间限制在4.5小时也会造成早晨睾酮水平较低[9]。
5、有趣的是，睾酮不单受睡眠调节，它本身也反过来调节睡眠。
在一项对65岁及以上男性的队列研究中，睾酮水平较低的男性睡眠效率降低，夜间觉醒增加，睡眠时间缩短[12]；
在小鼠中，切除睾丸后，睾酮分泌受阻，这导致它们的睡眠时间缩短；给予切除睾丸的小鼠外源性注射睾酮，它们的睡眠时间又增加了，特别是慢波睡眠部分[13]；这说明了睾酮和睡眠之间存在相互、双向调节，这可能也解释了为什么人衰老之后睡眠会逐渐减少。
总之，基于睾酮的睡眠节律性和它对肌肉、力量、健身的重要性，这些使得我们在定义“休息”这个概念的时候，很难不把“睡眠”和“非睡眠”两种状态分开。
三、睡眠显著影响GH/IGF-1的分泌
生长激素（GH，GrowthHormone），是一种由垂体前叶分泌的肽类激素[14，15]。
1、对于健身来说，GH有两种不同的渠道增肌：
（1）它可以作用于肌肉，促进肌肉增长[16]；
（2）它也可以作用于肝[17，18，19]，促使肝分泌IGF-1；IGF-1再作用于肌肉，促进肌肉增长[20，21]。
2、GH和IGF-1才是人体骨骼肌的最强合成代谢激素，没有之一。
许多证据表明，GH和IGF-1对肌纤维的粗细有很大的影响[25，26，27]；它们是调节骨骼肌合成/分解代谢、决定肌肉大小的关键因子[22，23，24]；
所以30年前外国健美运动员的药物套餐主流是GH为首的，而不是睾酮。
3、IGF-1的作用原理
（1）IGF-1到大肌细胞表面后，不能进去，它与细胞膜表面的跨膜受体结合，然后激活IRS；
（2）这导致下游的PI3K-Akt-mTOR被激活；
（3）S6k和4EBP1磷酸化，引发DNA转录。
肌肉内肌蛋白DNA转录增加，肌蛋白就增加，这就是生长激素增肌的主要原理。
4、与本文关系很大的是，GH的分泌主要在深度睡眠中.
GH的分泌与非快速眼动（NREM）睡眠的联系已经在人类身上反复得到证实[28，29，30，31]，血浆生长激素峰值浓度通常与睡眠时间相吻合；如果睡眠延迟，GH峰值也则会延迟。
如果睡眠不足，如我们所猜测的那样，必然减弱GH的分泌[32，33]；补充睡眠可以让GH分泌的波峰逐渐恢复正常[33，34，35]；
同理，睡眠不足也会理所当然的显著降低了动物的IGF-1水平，如Everson的研究所示，睡眠剥夺组（黑条）动物的IGF-1水平显著下降。
5、所以睡眠主管着人类最强的肌肉合成代谢激素：生长激素，这让我们无法把“睡眠”和“非睡眠”状态视为同样的休息状态。
四、关于肌肉合成的知识铺垫
1、我们在前面已经花了多篇文章系统的阐述增肌的原理：营养、激素、训练，都通过激活细胞内的信号，引发DNA转录，转录的结果就是增肌。
所以我们说，训练也好，营养也好，激素也好，性质是一样的：都是通过刺激DNA的表达，来得到更多的肌肉（肌蛋白）。
2、不管哪种路径，mTOR都是重要的分子信号枢纽。
mTOR本身是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为多蛋白mTOR复合物1（mTORC1）的中心成分，通过调节和诱导各类mRNA的翻译来调节细胞的代谢、生理状态等。
3、由于某些人没有读过之前的文章，所以我不得不补一下：磷酸化[37]。
磷酸化是一个生化术语，是自然界一种非常普遍的、对蛋白质进行化学修饰的过程。
在磷酸激酶的作用下，生物将磷酸基团加在蛋白质或蛋白类中间产物上，从而将蛋白质磷酸化（或者去磷酸化）。
经化学修饰后的蛋白质，功能/生物活性会显著不同。
对于不熟悉的同学来说，可以简单理解为“磷酸化=激活”。
五、人体的昼夜节律：生物钟与基因
1、大家都知道，我们每天要进行新陈代谢。
但是大多数人不清楚，我们是依靠DNA来进行新陈代谢的，我们身体的几乎一切，都是我们依靠我们的DNA制造出来的（前提是有食物和适宜的环境）：
比如我们运输氧气的血红蛋白[88]，就是我们依据这种蛋白的DNA编码出来的[89]；肌肉中的肌蛋白，也是生物利用DNA编码出来的[90]。
所以，分子生物学的核心观点是：DNA是生命活动的中心。
一个反面的例子是核辐射受害者，他们DNA被破坏，无法产生正常的新细胞。
2、那么，谁来调节DNA的表达？
大家知道，我们有生物钟；有些研究者把生物钟称为“基因编码的振荡器”，意思是生物钟不断的调节基因的编码（表达）。
生物钟实质上是一些蛋白，这些蛋白有他们自己的基因，被称为“时钟基因”--也叫核心时钟、分子时钟[82，83]，来调节生物体内大约24小时的昼夜节律。
昼夜节律的实质，是一种内源性的细胞节律，是生物体为了与环境之间（地球自转）进行时间上的协调而采取的行动；
这种行动可以增强生物体对光、温度和湿度的预测，甚至增加摄食机会[78，79，80]，从而提供了一种适应性优势[81]。
在人类和大多数哺乳动物中，体温、血压、循环激素、新陈代谢、视网膜电图(ERG)反应以及许多其他生理参数都有24小时的节律[91，92，93，94]。
3、上面所提到的时钟基因家族，主要有4个成员：正转录调节因子CLOCK和BMAL1（图8左边中间）；负转录调节因子CRY和PER（图8右边中间），它们构成了一个正/负转录循环。
在这个循环中，BMAL1：CLOCK二聚体蛋白通过与靶基因上特定的DNA元件（5‘-CACGTG-3’和5’-CACGTT-3‘）结合，而启动转录[，，]；
这会激活负转录调节因子CRY和PER，由此产生CRY/PER蛋白二聚体，它们移动到细胞核上，反过来抑制BMAL1：CLOCK二聚体蛋白的活性，从而使得整个循环又从较低的转录活性水平上循环往复[，，，]。
也就是说，BMAL1：CLOCK激活CRY：PER，CRY：PER又反过来导致BMAL1：CLOCK被抑制，从而往复循环，构成一个环：“转录反馈环”，从而调节我们的昼夜节律，使得我们的基因表达与地球的自转同步[40]。
4、John等人研究了60只完全置于黑暗环境的雄性小鼠后，它们的BMAL1、PER、CRY等基因的表达呈现规律的24小时节律，这说明生物体内置分子时钟具有相对精确的计时，不依赖外部光源和环境也能准确运行。
5、如大家所想，如果的CLOCK和BMAL1这对时钟基因突变或者异常，就会导致动物的生理和代谢紊乱[41，42，43]，可能导致人或者动物发生代谢疾病[44，45，46]。
例如在视网膜中，有-个基因表现出工作的昼夜节律性，它们调节包括与光接收、突触传递和细胞代谢；而一旦没有了BMAL1，这些节律就会消失[]。
六、肌肉的分子时钟
1、民间养生说人体的心肝脾肺肾都有自己的“排*时间”，虽然缺乏科学依据，但是这些器官的代谢调节，的确都仰赖于它们自己的时钟基因。
我们在上面文章中说的CLOCK：BMAL1转录反馈环，在我们体内组织中都存在，例如心脏、肝脏、肾脏和肌肉组织[47，48]，甚至在几乎每个哺乳动物组织中都可以观察到[]。
在哺乳动物体内，对于单个细胞来说，都有它们自己的“基因振荡器”[，]，用以调节各种组织的昼夜节律[49，50]，影响动物的肝脏、心脏、骨骼肌的生长[48，51，52]。
2、目前已知，骨骼肌中大约有2多个昼夜节律基因[68]，这些基因广泛的调节骨骼肌的生成、转录、代谢[69，70，71]。
例如Ddit4和Ddit4l基因，它们在哺乳动物骨骼肌缺氧、缺乏能量（肌肉疲劳）的过程中抑制骨骼肌蛋白合成[84，85，86]；
Ddit4l被观察到在骨骼肌肥大过程中被抑制（J.J.McCarthy等人未发表的数据），在骨骼肌萎缩过程中被激活[87]。
七、第四类刺激
1、市面上的文章，一般只说训练能刺激骨骼肌的生长。
在我们之前的文章中，我们总结了3类要素能刺激骨骼肌：
（1）营养、（2）激素、（3）训练。
2、我们在之前的文章中已经详细论述，以上三者，是如何刺激骨骼肌DNA的表达，从而引发增肌的。
为什么减脂容易掉肌肉?（训练如何刺激DNA表达）
补剂商也不知道的蛋白粉作用（一）（营养如何刺激DNA表达）
生长激素与肌纤维数（激素如何刺激DNA表达）
3、对本文来说，我们牵扯出第四种刺激骨骼肌DNA表达的要素：光
事实上，骨骼肌细胞与其他所有细胞一样[72，73，74，75，76，77]，都有昼夜节律系统（包含了BMAL1和CLOCK等2多个基因）。
昼夜节律系统的核心是“时钟基因”，也就是一个细胞内置的分子时钟。
骨骼肌的内置分子时钟，受到营养、化学、物理、光等因素的刺激，会改变骨骼肌的“分子时钟的指针指向”（术语叫分子相位），进而改变骨骼肌的代谢。
4、骨骼肌对光刺激的接受，通过SCN。
SCN是我们的下丘脑的一个区域，叫做视交叉上核，它从视觉细胞接受光，依据环境的光/暗周期调控我们的昼夜节律，使得我们的身体进入白昼-黑夜的行为模式[39，]。
在哺乳动物中，下丘脑的视交叉上核（SCN）是整个身体的主生物钟，或者说是身体与环境（光、温度）变化的主要同步器[94，95]，从SCN分离出来的细胞都显示出基因表达的昼夜节律性[97，98，99，]。
哺乳动物的SCN主要通过眼睛中的光感受器来感受环境中的光/暗周期变化[]，然后通过神经、体液和系统信号的组合将相位信息传递给大脑和身体的其他部分，从而将身体各个细胞同步到一个统一的内部时间（学名叫做分子时钟相位），有点像管弦乐队的指挥。
5、证据表明，光通过刺激SCN，来影响ERK、或mTOR路径的下游因子S6核糖激酶的磷酸化[54]。
也就是说，肌肉其实跟我们的视觉和光感受系统是连在一起的，受到昼夜节律的调节。
（ERK我之前没有介绍过，它是细胞外信号调节激酶的缩写，是mTOR的其中一条上游路径，负责将细胞外的刺激信号传递到mTOR）
光可以刺激SCN，来影响S6核糖激酶的磷酸化（请注意，是影响，不是增加）。
6、磷酸化了会怎样？增肌。
因为S6激酶是DNA转录的起始因子，它被磷酸化后，活性提高，能增加核糖体蛋白与5‘端寡核苷酸mRNA的亲和力，引起了DNA转录[57，58，59]——肌蛋白合成增加。
有趣的是，如果摄入蛋白质不足，则可以导致核糖体蛋白6的去磷酸化[59]。
动物数据得出，p70S6k磷酸化与肌肉体积增加，具有强得吓死人的正相关性：r=0.。
7、因此我们看到，肌肉内的蛋白合成信号，受到光（SCN系统）的昼夜节律调节。
例如曹瑞凤等人证实[53]，向动物注射mTOR抑制剂后，光对mTOR的刺激效果减弱，光对于生物体的合成代谢影响降低；
Cheng和COTA等人发现，ERK信号通路也通过SCN，受到哺乳动物昼夜节律的调节[55，56，63]。
不光是骨骼肌，在心肌中，mTOR/p70S6K信号通路也表现出昼夜节律的变化[60，61，62]。
也就是说，骨骼肌的合成代谢通路（mTOR和ERK）都受到光、人体生物钟昼夜节律的调节，所以我们在定义“休息”时，不应该把“睡眠”和“非睡眠的日常生活”一视同仁。
8、此外，光可以刺激SCN，而SCN又能控制或者说调节动物的体温昼夜波动，而不论是否睡眠[，，]。
因此若夜间缺少光源刺激，人类体温较低，其实不利于运动。
当然，我们也可以用强光照射自己，但那不是个好主意，夜间光照会减少BMAL和PER的蛋白含量，破坏生物节律，促进恶性肿瘤生长[]。
八、昼夜节律显著影响肌肉的能量摄取
1、生物的昼夜节律调整我们的大部分生命活动，除了我们上面重点强调的转录因子磷酸化，还包括肌肉和器官的能量代谢[，，]。
动物实验发现，BMAL1基因时钟的突变或失活，主要影响碳水化合物的代谢[]，导致动物的葡萄糖代谢改变：小鼠发生高血糖、肥胖和代谢综合症等[]；PER基因敲除的小鼠也发生糖耐受受损[，]。
大量的数据表明，人类也是如此。
在轮班工作中出现的慢性昼夜失调（降低BMAL1的含量和基因表达）与胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征和糖尿病的发病率较高有关[，，]；
横断面和纵向研究表明，美国人的平均睡眠已经降低到了7小时以下，在上个世纪降低了约2小时左右。睡眠时间短或睡眠质量差与肥胖[，，，，]、糖尿病[，，，，]、高血压[]、心血管疾病[，]、代谢综合征[]和早亡率[，，，，，]之间存在关联（早亡就是没活到平均寿命就死亡了）。
2、注意，骨骼肌是人体处理葡萄糖的主要器官[]，它处理了80%的葡萄糖[，]。
因此肌肉的胰岛素敏感性与健康息息相关，例如代谢综合征[，，，，]和2型糖尿病[，]等。
虽然大家都以为肌肉的碳水（葡萄糖）代谢主要取决于能量/运动状态，但是其实这也取决于昼夜节律的调节[]。
如果把小鼠的BMAL1基因敲除（破坏肌肉分子时钟），小鼠发生胰岛素抵抗[，，]、肌肉对葡萄糖的摄取和利用大幅减少、葡萄糖转运蛋白（GLUT4）比对照组减少50%[]等问题。
3、对人类来说，我们不能残忍的把他们的BMAL1基因敲除，但是可以让他们模拟内卷。
Bescos等人的研究找了17个健康承认进行测试，发现健康成人仅需4天的模拟夜班工作就足以降低胰岛素敏感性25%左右，增加他们患糖尿病的风险——同时这也导致了他们的骨骼肌摄取的葡萄糖减少；
Orfeu等人的研究[]也支持上述结论，20名健康年轻人仅仅连续5晚只睡5小时，他们的胰岛敏感性平均下降了20%左右；
因此，睡眠不足或生物昼夜节律受损时，骨骼肌内的葡萄糖代谢路径是受损最严重的。
九、为什么昼夜节律失调会导致骨骼肌的糖代谢路径受损？
因为肌肉和肝脏，都参与调节血糖的组织。他们都能储存葡萄糖，肝脏还能合成葡萄糖。
就Circa数据库的资料而言[]，与胰岛素有关的基因（IRS1，Irs2，Akt2，Tbc1d1）和肝脏葡萄糖合成的重要基因（Pck1，G6pc，Pep，Pyg）都具有昼夜节律性。
如果在夜间对小鼠进行光照，小鼠胰岛素信号相关基因就会在肌肉和骨骼肌中表达减少。
但夜间本来正是肌肉和肝脏的胰岛敏感性应当升高、应当补充糖的时候；夜间本来也是肝脏合成葡萄糖的时候[，，]。
十、骨骼肌的燃料选择改变会怎样？
1、有些同学可能会想，葡萄糖摄取减少，那摄取脂肪来供能不就完了？
tooyoungtoosimple。
对于骨骼肌，特别是2型肌纤维来说，葡萄糖才是主要的、正确的燃料[]。
骨骼肌内的葡萄糖代谢，例如糖酵解、线粒体氧化、丙酮酸脱氢酶、磷酸果糖激酶[]等，在骨骼肌内都存在24小时节律[，，]。
BMAL1失活和随之而来的肌肉时钟失灵，将改变动物的燃料选择[，，]，导致肌肉对能量的利用效率降低[]。
2、因此，作为证据我们看到，在睡眠不足（肌肉时钟紊乱）的情形下，生物的呼吸交换律（RQ）降低[，]。
正常情况下，RQ较高、如接近1，表示以碳水作为主要能源；RQ越低，如低于0.8-0.7或更低，表示以脂肪作为主要能源。
肌肉时钟紊乱RQ降低，则意味着动物肌肉内的葡萄糖摄取和利用不足，于是只能转向更多的氧化脂肪酸和蛋白质来供能[，]。
John等人的数据表明，与正常睡眠后相比，失眠的男青年在早晨股四头肌蛋白代谢发生了显著改变：睡眠不足导致更多的蛋白质参被送进线粒体的进行燃烧供能。
这说明，骨骼肌的昼夜节律失调后，肌肉由“烧碳水”转变为“烧蛋白质和脂肪”。
3、也就是说，正常的肌肉昼夜节律，会影响肌肉的能量选择，从而影响肌肉的能量储备和能量底物的动用顺序。
大量证据表明，睡眠不足（肌肉时钟紊乱）会损害骨骼肌健康[，]、导致瘦体重降低、肌肉组织分解加剧[]、肌肉体积减少[，，]（有趣的是，这与“生酮饮食增肌效率非常低下”的各类数据吻合）。
同时，动物的肌肉量也在睡眠剥夺后显著减少[36，37，38]；
然而，在美国，两种最常见的疾病，心血管疾病和癌症，都与肌肉质量的丧失、力量下降和肌肉代谢受损有关；有研究认为，在这些疾病状态下，肌肉质量的严重丧失是导致死亡的一个重要危险因素[，]。
十一、p70S6K的磷酸化，也与皮质醇的昼夜节律有关
皮质醇的分泌似乎主要受到下丘脑（-垂体-肾上腺轴）的控制。
Shah等人证明p70S6K的磷酸化被皮质醇浓度所抑制[64]——这就是为什么大家都知道高水平的皮质醇导致肌肉减少。
更加复杂的是，研究发现，BMAL1也受到皮质酮的调节[65、66]，而BMAL1在控制昼夜节律中起着至关重要的作用[67]。
因此，血清皮质酮水平的昼夜变化可能调节心肌中mTOR/p70S6K信号的变化——这也是昼夜节律会影响肌肉合成的一个证据。
小结
1、目前没有、或者极少有数据证明，睡眠和非睡眠状态下，肌肉合成速率（生长）有显著差别，仅有的数据没有显示出明显的差异；
2、从激素层面看，睡眠和非睡眠状态的肌肉合成很可能是不同的；
3、人体和人体的基因表达，都具有生物钟节律；
4、生物钟节律主要依靠SCN系统和BMAL1:CLOCK基因等调控；
5、肌肉也有自己的分子时钟，这种分子时钟会显著影响肌肉对能源底物的选择；
6、在正常情况下，肌肉更多选择葡萄糖作为能量；
7、在分子时钟异常情况下，肝脏合成肝糖减少、肌肉和肝脏获得的葡萄糖减少，肌肉转而燃烧脂肪和蛋白质。因此大量证据表明，在睡眠剥夺状态下肌肉量的显著流失；
8、基于以上信息，我个人更倾向于相信“休息”需要被定义为睡眠。睡眠和非睡眠情况下，肌肉的合成代谢状态差异可能会较大。
References
作者