Th17与Treg在口腔黏膜病中的研究进展
【摘要】 Th17细胞和Treg细胞是CD4+ T淋巴细胞的新亚群，其发育和分化过程与Th1和Th2细胞是不同的，两者在功能上相互调节。Th17细胞主要介导机体的炎症反应及自身免疫性疾病的发生，而Treg细胞抑制免疫功能和维持免疫稳态有重要作用，两者存在相互转化的关系。目前研究发现Th17和Treg细胞与炎症反应性疾病，免疫性疾病和肿瘤等的发生发展相关，在口腔疾病中的作用也在逐步深入。本文就Th17细胞和Treg细胞的作用和调节及其与口腔黏膜病的研究进展做一综述。
中国论文
【关键词】 Th17细胞； Treg细胞； 口腔黏膜疾病
The Advances of Th17 and Treg in Oral Mucosal Disease/LU He-zhen，LIANG Wen-hong.//Medical Innovation of China，2015，12（08）：
【Abstract】 Th17 cells and Treg cells are new subsets of CD4+ T-lymphocytes， who are different from Th1 and Th2 in the process of development and differentiation， and can also regulate each other in function. The Th17 cells mainly mediates the occurrence of the body’s inflammatory response and autoimmune diseases， while the Treg cells play an important role in inhibition of immune function and maintenance of immune steady state. Also there is a relationship of mutual transformation between them. The current studys find that Th17 and Treg cells are involed in inflammatory diseases， autoimmune diseases and tumor development and also in oral diseases. This article makes a review on the function and regulation of Th17 cells and Treg cells and relations between them and oral mucosal diseases.
【Key words】 Th17； Treg； Oral mucosal disease
First-author’s address：The Affiliated Stomatology Hospital of Zunyi Medical College，Zunyi 563000，China
doi：10.3969/sn..2015.08.055
Th17细胞和Treg细胞是的CD4+ T淋巴细胞新亚群，其功能的正常对维持机体免疫稳态是必不可少的。许多研究表明Th17细胞和Treg细胞之间的失衡与自身免疫性疾病、移植排斥反应以及过敏性疾病的病变发生发展密切相关。近年来有关Th17细胞和Treg细胞在口腔黏膜病中的研究越来越多，本综述着重讨论Th17细胞和Treg细胞在口腔黏膜疾病中的研究进展。
1 Th17的分化发育
Th17细胞2005年Park等[1]在对实验性自身免疫性脑炎（EAE）和胶原诱导关节炎（CIA）的研究过程中发现了一类新的T细胞亚群，经研究证实此类细胞的分化与Th1和Th2的分化是截然不同的，为CD4+ T细胞一个新的独立亚型，由于这类细胞分泌的细胞因子以IL-17为主而发挥其促进炎症反应的效应，故被命名为Th17细胞。TGF-β和IL-6是诱导未致敏的T细胞分化为Th17细胞的关键启动因子，在启动转录后Thl7细胞系特异的转录因子孤儿核受体（orphan nuclear receptor）RORγt[2]，与转录因子STAT3 和干扰调节因子-4 （interference regulatory factor 4，IRF4）共同作用促使Th17 细胞的分化发育 [3]。Yang等[4]在研究中发现同属于核激素受体超家族成员的RORa也可协同RORγt共同表达促进Th17细胞的分化。Th17细胞主要通过分泌IL-17，IL-17F，IL-21和IL-22多种细胞因子参与机体的炎症反应[5]，而发挥生物学效应主要以IL-17（IL-17A， IL-17B， IL-17C，IL-17D， IL-17E和IL-17F）家族为主，IL-17通过与其受体结合可在多种组织与细胞中表达促进炎症因子和趋化因子的释放，动员中性粒细胞聚集，介导前炎症反应，发挥促进炎症反应和介导免疫应答的作用。IL-22是IL-10细胞因子家族成员，IL23通过作用于IL-22使上皮细胞可诱导颗粒层和棘层增厚，刺激角质形成细胞增殖，促进各种抗炎因子和抗原肽的产生，参与炎症反应过程[6]。许多研究证明，Th17细胞与类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮和肿瘤的发生发展密切相关，其在口腔疾病中的研究也在逐渐深入。
2 Treg细胞的分化发育
Treg细胞1995年由Sakaguchi等[7]在啮齿类动物身上研究发现CD4+ T细胞的一个亚型表达CD25，被称为CD4+CD25+ T细胞。Treg 细胞占外周血中CD4+ T细胞的5%～10%，在机体内识别“自我”与“非我”，与自身免疫性疾病及炎症性疾病的发展密切相关，在维持免疫稳态、抗移植物排斥、肿瘤免疫及防止自身免疫性疾病的发生有着重要作用；Treg细胞按其分化方式的不同又可分为自然发生的Treg细胞（natural regulatory T cell，nTreg）和诱导性的Treg细胞（induced regulatory T cell，iTreg），nTreg由胸腺T细胞成熟过程中自然分化发育而来的，在机体的稳态调节中占Treg细胞的大部分；iTreg由幼稚型T 细胞在抗原肽的刺激下诱导分化而来，主要通过分泌抑制性细胞因子 IL-10、LI-35和TGF-β1等发挥生物学效应效用[8]。许多研究证实：FOXP3（叉头状转录因子）作为Treg细胞特异性转录因子，对Treg细胞的的发育和分化有重要作用[9]。其表达与活化的IL-23/IL-17途径有密切关系[10]。幼稚CD4+细胞受刺激诱导表达FOXP3后，FOXP3能进一步诱导并上调Treg细胞表面分子包括CTLA-4、CD25和GITR等。在CTLA-4、CD25和GITR等标记物中，FOXP3被认为是Treg细胞发育和功能的主要调控基因。
3 TH17细胞与Treg细胞平衡关系
Th17细胞有促进炎症反应及介导自身免疫性疾病的发生的作用，Treg细胞有抗炎和维持免疫稳态有重要作用，Th17细胞和Treg细胞之间的功能是截然相反的。Th17细胞/Treg细胞之间的平衡对机体维持自身稳态是至关重要的，Th17细胞/Treg细胞之间的失衡是机体发生自身免疫性疾病的发病机制之一，而IL-6在决定幼稚CD4+ T细胞是向Th17细胞或Treg细胞的分化过程中有着至关重要作用[11]。在IL-6存在的情况下，可与TGF-β共同诱导原始CD4+细胞向Th17细胞分化，激活后的Th17细胞可分泌IL-6、IL-21等因子可以促进Th17细胞的分化，抑制Treg细胞的分化[]。而在TGF-β单独存在下可以诱导原始CD4+ T细胞表达FOXP3向Treg细胞分化，Treg细胞可分泌TGF-β1下调T细胞介导的免疫反应[14]，还可促进CD4+ T细胞转变为调节性T细胞。Th17和Treg细胞在机体处于正常状态下是保持保持平衡，但机体发生异常时可表现出Th17/Treg细胞失衡，可引起一系列炎症反应及自身免疫性疾病。
4 TH17细胞与Treg细胞与口腔黏膜疾病
4.1 TH17细胞与Treg细胞与口腔扁平苔藓 口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是一种发生与口腔黏膜的慢性炎症性疾病，是口腔黏膜癌前状态，病因不明确，与自身免疫有关，病理表现为上皮细胞不全角化、固有层淋巴细胞浸润带形成和基底层液化变性为主，而且受损的角质形成细胞邻近常存在活化的T细胞[15]。多数研究认为OLP为T细胞介导的免疫炎症反应。尹萌等[16]应用荧光定量PCR技术对10例OLP患者病损组织的上皮和固有层结缔组织中IL-17mRNA的检测进行分析，发现在口腔扁平苔藓组织与Th17相关的IL-17mRNA在黏膜上皮和结缔组织中的表达均升高，与Sanxiang 等[17]发现的OLP患者外周血中Th17细胞的比例较正常人增高结果相一致。戴耀辉等[18] 应用免疫组化方法检测IL-17的分布，主要散在分布在固有层中，在上皮的糜烂处及上皮下疱处，与OLP的病理特征相符，并应用全基因组寡核苷酸芯片技术对OLP患者病损组织的基因表达进行了分析，发现OLP患者中的IL-17mRNA的表达与正常对照组相比显著增高，均可提示IL-17和Th17在口腔扁平苔藓的局部免疫反应密切相关，Th17细胞可分泌IL-17，可促进炎性细胞向局部组织聚集。以上研究均显示Th17在OLP病损组织中聚集和高表达，提示Th17可能在OLP发病过程中有着促进病变发展加重作用。王婧姣等[19]应用荧光定量RT-PCR的方法检测OLP患者外周血FOXP3的基因表达水平，发现在OLP患者外周血中FOXP3 mRNA的表达量明显低于健康对照组，提示OLP患者中FOXP3的表达降低，使调节性T细胞不能发挥其功能，可能引起OLP的病变的发展加重。Tao等[20]研究发现，在OLP病损组织中FoxP3转录明显高于正常组织，Foxp3+ Treg细胞数量也增多。随着研究深入，发现在红斑及糜烂型中的FoxP3+ Treg细胞数量较纹型少，并且在病损中Foxp3+ T细胞的数量与疾病活动程度呈现负相关关系。这些发现显示出OLP患者中Th17细胞和Treg细胞之间出现失衡，可能是导致OLP发生发展的病因，这一发现有助于进一步完善OLP的免疫学发病机制，为以后OLP的治疗提供新的方向。
4.2 TH17细胞与Treg细胞与复发性口腔溃疡 复发性口腔溃疡（ recurrent aphthous ulcer，RAU）是口腔黏膜组织中最常见的疾病，因其疼痛性和频繁的复发性引起医学研究者的高度重视。其病因不明确，一般认为其发生与遗传、免疫、环境、感染等多种因素有关。开始有研究表明复发性口腔溃疡溃疡期呈现T淋巴细胞群的不平衡，尤其是CD4+细胞亚群的Th1/Th2免疫应答失衡与其密切相关[21]。但随着研究不断地深入，越来越多研究倾向于Th17/Treg之间的失衡。聂玉洁等[22]研究表明，RAU患者溃疡发作期外周血FOXP3 mRNA表达明显低于正常对照组，导致患者体内Treg水平降低和活性下降，提示Treg与RAU的局部免疫密切相关。王栋等[23]采用流式细胞技术检测外周血中Treg细胞的比例以及ELISA检测外周血中IL-17水平的变化进行分析，发现在RAU患者溃疡期外周血中CD4+CD25+ FOXP3+ T细胞的比例相对于正常对照组是降低的，而IL-17在RAU患者外周血中的比例相对于正常对照组是升高的，CD4+CD25+FOXP3+ T细胞与IL-17在RAU患者外周血的表达呈负性相关关系，提示两者之间的失衡可能是引起RAU发生发展的一个重要原因，随着研究的不断深入，将可能为RAU患者的治疗提供新的靶点。
4.3 TH17细胞与Treg细胞与白塞病 白塞病（Behcet disease，BD）以口腔溃疡、生殖器溃疡和眼色素膜炎为主要临床表现的慢性、复发性疾病。其病因不明，多数研究认为其与自身免疫功能紊乱有关，在BD患者的外周血发现免疫复合物。在对BD患者发病过程中的病损组织进行研究发现，病变组织中的淋巴细胞以T淋巴细胞为主[24]。Kamel等[25]研究发现Th17在神经白塞氏病中的比例是增高的，活动期时外周血中IL-17和IL-23较缓解期增高，提示IL-17增高可能参与白塞病的发生，以分泌IL-17为主的Th17细胞在白塞病的发病中有重要作用。梁亮等[26]通过应用四色免疫荧光流式细胞仪测定外周血中Th细胞亚群比例，发现BD患者外周血中Th17细胞占CD4+细胞的比例较正常人明显升高，BD患者外周血中Treg细胞占CD4+细胞的比例较正常人明显降低，检测各种相关因子也发生明显变化，IL-6、IL-17、IL-23、TGF-β1较正常人升高，IL-10较正常人降低。以上结果显示Th17和Treg细胞的数量以及Th17/Treg的相关因子都发生明显变化，提示 Th17和Treg细胞可能参与了白塞病的发病。但两者在BD发生过程中的具体作用机制还需要进一步研究。 [11] Littman D R， Rudensky A Y. Th17 and regulatory T cells in mediating and restraining inflammation[J]. Cell， 2010， 140（6）： .
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（收稿日期：） （本文：蔡元元）
